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    科研動態

    腦網絡組研究中心揭示人類小腦功能異質背后的遺傳學證據

  • 發表日期:2022-03-11 【 【打印】【關閉】
  •   腦功能組織模式的兩個基本準則是分離和整合。功能分離是指不同功能(如運動、感覺或高級認知)的特征區域在解剖空間上是分離的;與此同時,支撐功能分離的神經解剖結構又需要相互聯系,即謂功能整合。人類大腦的各種高級功能,如情緒、記憶、認知等便依賴于功能分離與功能整合之間的動態平衡,其失衡也會導致各種精神障礙的出現。因此研究功能分離與功能整合之間的動態平衡是神經科學領域中的關鍵性科學問題,可以幫助我們更好地理解神經系統內信息處理交流的模式以及產生高級認知功能的基礎,同時也能夠幫助闡明精神障礙的發病機理。 

      目前,相較于對人類大腦功能組織模式的認識,我們對功能分離和功能整合之間的關系在人類小腦中如何表征和交互的仍知之甚少。人類小腦雖然體積小,僅占整個人腦體積的十分之一,但卻包含了整個腦部50%以上的神經細胞。在過去長達兩百多年里,小腦區域被認為只在運動任務和感覺信息處理中發揮作用?,F在,越來越多的研究發現它還參與到了情緒、語言、記憶等高級認知功能中。同時,大量的研究也發現小腦的改變也與包括自閉癥、抑郁癥、精神分裂癥等在內的多種精神障礙相關。關于人類小腦的一個有趣的悖論是小腦皮層的細胞構筑近乎同質與其復雜的功能異質性之間的不一致。細胞構筑高度同質的不同小腦區域如何參與功能分離的呢?不同于大腦皮層,人類小腦的功能多樣性更多地取決于小腦與小腦外結構的廣泛相互連接,而非其高度均一的細胞構筑。既然普遍認為人類神經系統的宏觀功能組織是由潛在的微觀基因表達調節的,那么小腦這種獨特的內在功能組織模式是否也是由基因調控的呢?如果有其遺傳基礎,又是通過什么樣的機制進行運作的?至今,這些問題還未被系統地研究和回答。 

      近日,中科院自動化所腦網絡組研究中心樊令仲研究組聯合國科大中丹科教中心、德國于利希研究中心等國內外研究機構,在國際精神疾病領域知名期刊《Molecular Psychiatry》上發表了題為“Uncovering the genetic pro?les underlying the intrinsic organization of the human cerebellum”的研究論文。該研究揭示了小腦功能異質性及其驅動因素(即小腦連接、小腦-皮層連接)的遺傳基礎,為解析自發狀態下小腦內在功能組織模式提供證據。

      

      

      該研究運用了腦影像-轉錄組關聯分析的思路,結合人腦轉錄組圖譜(Allen Human Brain Atlas)和多模態人類腦影像數據,不僅鑒定出了443個小腦功能網絡特異性基因,而且發現這些基因的共表達模式與靜息狀態下小腦自發的功能連接(Functional connectivity, FC)密切相關。其中90個基因還與大-小腦的情緒和認知功能網絡的功能連接有關。通過觀察基因共表達和功能連接之間偶聯關系的變化,這443個小腦功能網絡特異性基因被"虛擬敲除"分為了兩個子集:基因貢獻指標為正的基因集(positive gene contribution indicator,GCI+)和基因貢獻指標為負的基因集(negative gene contribution indicator,GCI-)。通過后續的基因功能注釋發現,GCI+主要參與小腦的神經發育過程,并在小腦延長的發育期顯著高表達。而GCI-與神經遞質傳遞有關,并且在嬰兒晚期,兒童早期,青春期和成年早期顯著表達。更有趣的發現是,GCI-與情緒認知行為高度關聯, 同時與許多表現為小腦功能異常的神經精神疾病顯著相關。

      

      基因"虛擬敲除":基因共表達和功能連接之間偶聯關系

      綜上,該研究發現了小腦功能分離背后的網絡特異性基因與小腦內部以及大-小腦之間的功能連接的高度相關。這些結果有助于重新思考小腦功能高度異質性背后的遺傳基礎,并為小腦參與高級功能以及神經精神疾病的功能障礙,提供微觀-宏觀相交互的可能性機制解釋。同時,該研究還確定了重要的遺傳標志物GCI-,支撐了小腦功能網絡在情緒認知行為和許多腦部疾病中發揮的關鍵作用。這些發現暗示了建立小腦"基因—連接—功能/功能障礙"關聯性假說的可能性,同時也為之后揭示小腦在自閉癥、精神分裂癥等神經發育障礙性疾病中扮演的角色提供了基礎。

      

      人類小腦功能異質的遺傳學基礎研究思路

      該研究的第一作者是中科院自動化所與國科大中丹科教中心聯合培養的王亞平同學與中科院自動化所柴霖同學。上述工作得到了科技部、國家自然科學基金委、中科院戰略性先導科技專項、中國科學院青年創新促進會等項目的大力支持和資助。

       

      

      文章鏈接:

      Wang, Yaping#, Lin Chai#, Congying Chu*, Deying Li, Chaohong Gao, Xia Wu, Zhengyi Yang, Yu Zhang, Junhai Xu, Jens Randel Nyengaard, Simon B. Eickhoff, Bing Liu, Kristoffer Hougaard Madsen, Tianzi Jiang, and Lingzhong Fan*. 2022. Uncovering the genetic profiles underlying the intrinsic organization of the human cerebellum, Molecular Psychiatry. DOI10.1038/s41380-022-01489-8. https://www.nature.com/articles/s41380-022-01489-8

      全文連接:  https://rdcu.be/cIAFV 

     

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